VẤN ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH Ở NGƯỜI, VẬT NUÔI VÀ MÔI TRƯỜNG MỞ RỘNG

Giới thiệu

Kháng kháng sinh ở người và ở các quần thể khác có liên kết với nhau, đặc biệt là ở vật nuôi và lan rộng trong môi trường. Các loài vi khuẩn tương đối ít gây bệnh ở người là mục tiêu của điều trị kháng sinh, tạo thành một tập hợp con rất nhỏ về tính đa dạng tổng thể của vi khuẩn, bao gồm hệ vi sinh đường ruột và số lượng rất lớn trong đất. Tuy nhiên, tính đề kháng có thể truyền qua giữa các quần thể khác nhau và các gen đề kháng tương đồng đã được tìm thấy trong các mầm bệnh, hệ thực vật và vi khuẩn đất thông thường. Vật nuôi trong trại là một thành phần quan trọng của phức hệ này, vì chúng được tiếp xúc với lượng lớn thuốc kháng sinh và hoạt động như một nguồn gen kháng thuốc khác. Toàn bộ trình tự bộ gen được tiết lộ và bắt đầu định lượng lưu lượng hai chiều của vi khuẩn kháng kháng sinh giữa trang trại và phòng khám. Việc giám sát bệnh nhiễm khuẩn, sử dụng thuốc và sức đề kháng ở vật nuôi vẫn còn khá khiêm tốn, tuy đang có cải thiện, nhưng để đạt được quản lý kháng sinh tốt hơn ở trang trại đang là một thách thức do kháng sinh là một phần không thể thiếu trong nông nghiệp công nghệ và có rất ít sự lựa chọn thay thế.

Bài tóm tắt lược dịch trong ncbi.nlm.nih.gov được viết do các tác giả Mark Woolhouse, Melissa Ward, Bram van Bunnik, and Jeremy Farrar, với chủ đề “Antimicrobial resistance in humans, livestock and the wider environment” viết về kháng kháng sinh ở người và vật nuôi và các giải pháp đóng góp vào vấn đề kháng kháng sinh ở hiện tại và lâu dài. Nội dung bài lược dịch được tóm tắt ở các phần dưới đây.

TÁC ĐỘNG LẪN NHAU CỦA SỰ KHÁNG KHÁNG SINH

Trong Y học con người chủ yếu quan tâm rất hẹp đến tính kháng kháng sinh của mầm bệnh gây ra ở người. Qua các môi trường sống, tổng các loài vi khuẩn đơn độc có thể vượt quá một triệu và chỉ một phần nhỏ trong số này, khoảng 10–20 loài như Mycobacterium tuberculosis hoặc Staphylococcus pneumoniae, là các tác nhân gây bệnh ở người. Với số lượng lớn hơn một chút, khoảng vài trăm loài, là tác nhân gây bệnh cơ hội, chỉ gây bệnh cho người trong vài trường hợp nhất định, chẳng hạn như Listeria spp., Campylobacter spp. hoặc Staphylococcus aureus. Trong số hàng trăm nhiều hơn khác lại là một phần của hệ vi sinh bình thường của người, phần lớn của số đó là những cộng sinh không liên quan đến bệnh. Nhiều vi khuẩn gây bệnh (và cũng có thể nhiều ở số cộng sinh này) không chỉ xảy ra ở người mà còn ở những vật chủ khác là vật nuôi và các loài vật hoang dã (lây sang người) hoặc trong môi trường rộng hơn (truyền nhiễm đặc biệt) hoặc cả hai, ví dụ cụ thể là Escherichia coli.

Sự tác động lẫn nhau các hệ sinh thái khác nhau này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh của sự kháng kháng sinh (Hình 1). Có nhiều mối liên kết giữa các thành phần người, động vật và môi trường, cho phép không chỉ di chuyển của vi khuẩn mà còn cho cả các yếu tố di truyền biến đổi (MGE) và ở chính các loại thuốc. Hình ảnh này thậm chí trở nên phức tạp hơn khi chúng ta xem xét các kháng sinh ảnh hưởng nhiều hơn một loài vi khuẩn (vấn đề ‘nhiều thuốc, nhiều lỗi) và sự đề kháng đó thường gây ra giữa các loài vi khuẩn qua các yếu tố di truyền biến đổi.

Hình 1. Sơ đồ đường truyền của yếu tố di truyền biến đổi giữa vật nuôi, người và môi trường rộng hơn.

Theo lý tưởng, chúng ta cần hiểu biết đầy đủ, chi tiết về tính không ngừng thay đổi của nhiều vi khuẩn, nhiều loại thuốc và các yếu tố quyết định kháng trong nhiều vật chủ và môi trường để đưa ra những dự đoán có lợi. Ví dụ, chúng ta có thể hỏi một cách hợp lý là nếu chúng ta cấm sử dụng một loại thuốc kháng sinh ở vật nuôi thì điều gì sẽ ảnh hưởng đến mức độ kháng thuốc trong các trường hợp lâm sàng ở người? Chúng ta vẫn còn một chặng đường dài để có thể cho câu trả lời mạnh mẽ về loại câu hỏi đó. Tuy nhiên, những tiến bộ về phương pháp luận gần đây chỉ ra những cách để cải thiện sự hiểu biết của chúng ta về các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kháng kháng sinh ở các loài vật chủ khác nhau. Ví dụ, phân tích phát sinh loài về chuỗi hệ gen vi khuẩn có thể được kết hợp với dữ liệu dịch tễ học bằng cách sắp xếp các nét tiêu biểu như nét đặc trưng kháng kháng sinh dựa trên các phát sinh loài vi khuẩn.

Ở đây, chúng ta đánh giá bốn khía cạnh của chủ đề thách thức này. Đầu tiên, chúng ta xem xét bằng chứng mà nó liên kết kháng kháng sinh trong các quần thể vi khuẩn khác nhau ở người, các động vật khác (đặc biệt là vật nuôi) và môi trường rộng hơn. Thứ hai, chúng ta chứng minh cách phân tích không ngừng thay đổi loài tiên tiến có thể cho biết cơ sở chứng cứ. Thứ ba, chúng ta xem xét cách giảm đề kháng kháng sinh trong các quần thể vật nuôi. Cuối cùng, chúng ta suy nghĩ về cách chúng ta có thể đạt được quản trị kháng kháng sinh toàn cầu hiệu quả để nhận ra tầm quan trọng của y học, thuốc thú y và vi sinh học môi trường.

NGUỒN ĐỀ KHÁNG

(a) Sự cộng sinh

Sự ra đời của phân tích hệ gen môi trường đã cung cấp cái nhìn sâu sắc vào thành phần của hệ vi khuẩn ruột của người. Một nghiên cứu tìm thấy nhiều gen kháng trong phần không thể nuôi cấy, cái gọi là ‘vật chất tối’ của vi khuẩn bao gồm phần lớn hệ vi khuẩn ruột, nhưng chúng không tương ứng với các gen kháng thuốc có liên quan lâm sàng. Ngược lại, phần có thể nuôi cấy có chứa nhiều tương đồng của các gen kháng thuốc ở vi khuẩn gây bệnh. Tuy nhiên, hướng chuyển giao giữa hệ vi khuẩn ruột cộng sinh và các tác nhân gây bệnh lại không chắc chắn.

(b) Đất

Sinh khối của vi khuẩn toàn cầu là rất lớn. Một tính toán phác họa phù hợp với các ước tính được công bố cho một giá trị khoảng 50 tấn vi khuẩn trên mỗi người. Hầu hết sinh khối này được tìm thấy trong đất, và đất cũng là nguồn gốc của phần đa số thuốc kháng sinh được sử dụng trong y học và thuốc thú y. Vi khuẩn đất và vi khuẩn khác, đã đang sản xuất kháng sinh trên quy mô toàn cầu có lẽ đến khoảng 2 tỷ năm.

Do đó, không có gì đáng ngạc nhiên khi đất cũng là nguồn chủ yếu của kháng kháng sinh, do sự đề kháng có khả năng là tự nhiên, phổ biến và xa xưa như sản xuất kháng sinh. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa đề kháng với kháng sinh được sản xuất tự nhiên trong đất và kháng sinh sản xuất trong bệnh khoa vẫn chưa rõ ràng. Ví dụ, một nghiên cứu phân tích đa hệ gen về môi trường gần đây đã tìm thấy nhiều ví dụ về các gen kháng trong đất mà có đến 100% tương đồng với những gen được tìm thấy trong các chủng phân lập lâm sàng, qua tất cả các loại kháng sinh chủ yếu. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng rõ ràng cho việc chuyển gen ngang giữa vi khuẩn đất và mầm bệnh, nhưng nó không để lộ trong đó hướng này đã xảy ra. Ví dụ, quan sát rằng các yếu tố xác định đề kháng các quinolone tổng hợp (các gen qnr) có thể được phát hiện trong đất dường như chỉ ra sự truyền không phải từ bệnh khoa.

(c) Vật nuôi

Công nghiệp hóa nông nghiệp, ở dạng hiện tại, nó phụ thuộc nặng nề vào việc sử dụng rộng rãi kháng sinh để cải thiện sức khỏe, phúc lợi và năng suất động vật. Các kháng sinh được sử dụng ở các trại chăn nuôi vì một số lý do: (i) là liệu pháp điều trị; (ii) phổ biến hơn là điều trị bệnh, có nghĩa là sự hiện diện của bệnh lâm sàng ở một vật nuôi khởi sự gây ra sự điều trị thuốc cho toàn đàn; (iii) phòng bệnh; và (iv) kích thích sinh trưởng. Ở châu Âu, việc sử dụng kháng sinh đặc biệt cao ở các loài nuôi thâm canh như heo và gia cầm và ít hơn ở bò và cừu nuôi mở rộng. Danh sách các loại thuốc kháng sinh được coi là “rất quan trọng” đối với vật nuôi của OIE (Tổ chức Thú y Thế giới) bao gồm đại diện của tất cả các loại kháng sinh chủ yếu được sử dụng trong y học của con người.

Thúc đẩy tăng trưởng là một vấn đề gây tranh cãi đặc biệt. Nó đã được sử dụng rộng rãi kể từ những năm 1950 và đã được báo cáo để tăng tăng trọng lên đến 15-20%, một hiệu quả rất đáng kể. Cơ chế thúc đẩy phát triển cơ bản vẫn chưa chắc chắn; nó hoạt động cho kháng sinh nhưng không phải là thuốc kháng nấm hoặc thuốc kháng vi-rút, và nó hoạt động cho nhiều loài động vật khác nhau bao gồm cả người.

Một lệnh cấm sử dụng các chất kích thích sinh trưởng đã được thực hiện trên toàn EU trong năm 2006. Tuy nhiên, điều này đã không dẫn đến việc giảm tiêu thụ kháng sinh phù hợp (Hình 2). Điển hình, lệnh cấm chất kích thích tăng trưởng đã thúc đẩy tăng bù trong sử dụng dự phòng và trị bệnh. Kết quả là ở châu Âu, lượng sử dụng thuốc kháng sinh nông nghiệp tiếp tục cạnh tranh với việc sử dụng y tế và ở Hoa Kỳ (gần đây đã giới thiệu lệnh cấm tự nguyện về chất kích thích tăng trưởng), sử dụng của nông nghiệp vượt quá mức sử dụng y tế. Tuy nhiên, đã có một số thành công đã được bản địa hoá: ví dụ, giảm hơn 50% trong việc sử dụng kháng sinh (nhất là nhóm kháng sinh vòng macrolide) ở heo đã đạt được từ 1992 đến 2008 ở Đan Mạch mà không làm giảm năng suất.

Hình 2: Bán kháng sinh cho thú y ở châu Âu năm 2005-2009 đối với cephalosporins thế hệ 3, 4 (tím) và flouroquinolones (xanh). Đơn vị là mg trên đơn vị điều chỉnh dân số (=1 kg). Năm 2006 đưa vào lệnh cấm sử dụng kháng sinh như chất kích thích sinh trưởng ở Cộng đồng chung châu Âu.

Câu hỏi quan trọng liên quan đến việc sử dụng kháng sinh ở vật nuôi là mức độ nào có đe dọa đến sức khỏe của người hay không. Có rất ít nghiên cứu được công bố đáng ngạc nhiên trực tiếp giải quyết câu hỏi này. Chúng ta biết từ nhiều nghiên cứu quan sát và báo cáo giám sát rằng kháng kháng sinh phổ biến rộng ở các loài vật nuôi. Ví dụ bao gồm: E.coli kháng ampicillin và apramycin ở bê mới sinh; mức độ kháng ampicillin cao như nhau ở các trại nuôi hữu cơ và gần đây hơn, các báo cáo đầu tiên về vi khuẩn ruột kháng carbapenem trong vật nuôi. Tuy nhiên, các nghiên cứu như vậy không xác định hướng di chuyển (nếu có) của sự đề kháng giữa quần thể người và vật nuôi. Ví dụ, carbapenem không được sử dụng ở vật nuôi nên sức đề kháng có lẽ được nhập khẩu từ loại khác, có khả năng là nguồn từ người. Việc cấm sử dụng avoparcin trong thức ăn chăn nuôi ở các nước châu Âu trong thập niên 1990 được theo sau bởi các mức giảm thấp (75% ở một bang ở Đức) cầu khuẩn ruột enterococci kháng vancomycin trong các sản phẩm thực phẩm và trong vận hành ở người khỏe mạnh. Tuy nhiên, nhìn chung, lợi ích của việc sử dụng kháng sinh giảm thấp ở vật nuôi cho sức khoẻ con người vẫn chưa được giải quyết.

3. QUẢN LÝ SỰ ĐỀ KHÁNG Ở VẬT NUÔI

(a) Giám sát

Bước quan trọng để đánh giá bất kỳ mối đe dọa nào đối với sức khỏe cộng đồng từ sự kháng kháng sinh ở vật nuôi là xác định mức độ kháng thuốc trong các quần thể đó. Tuy nhiên, không có đánh giá quốc tế nào về hệ thống mức khàng kháng sinh ở vật nuôi. Khía cạnh này đã bị bỏ qua bởi báo cáo gần đây của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về kháng kháng sinh trên toàn cầu, OIE và FAO vẫn chưa hướng dẫn sự thực hiện tương tự. Một số quốc gia, đáng chú ý là Đan Mạch, đã chủ mưu báo cáo điều phối kháng kháng sinh ở người và vật nuôi và yêu cầu phối hợp cũng đã được công nhận ở Anh. Tuy nhiên, đây vẫn là những ngoại lệ.

Báo cáo cấp quốc gia về kháng kháng sinh ở vật nuôi thường dựa trên giám sát thụ động. Đối với kháng sinh ở người, các lựa chọn thay thế cho giám sát thụ động đã được xem xét. Chúng bao gồm báo cáo nguồn mở (ví dụ: ProMED hoặc HealthMap) và việc xác định các điểm nóng toàn cầu, nơi giám sát hoạt động phải được nhắm đến. Về nguyên tắc, những cách tiếp cận này có thể được mở rộng cho các vật nuôi trại, như đã được đề xuất trong bối cảnh các bệnh truyền lây sang người mới nổi nói chung.

(b) Giảm sử dụng kháng sinh ở vật nuôi

Việc giảm mức tiêu thụ kháng sinh ở vật nuôi trại chưa chứng minh rõ ràng, khi trải qua lệnh cấm rộng rãi của EU về minh họa các chất kích thích sinh trưởng ở phần 2c. Bên ngoài châu Âu, việc chấp nhận các mã tự nguyện và mở rộng các hướng dẫn sử dụng thuốc, mặc dù được chào đón do chính họ, dường như không làm giảm đáng kể mức tiêu thụ.

Có thể có một số tiềm năng để sử dụng kháng sinh hiệu quả hơn ở vật nuôi trại, đặc biệt nếu điều này tạo ra những lợi ích rõ ràng về mặt chi phí giảm hoặc năng suất được cải thiện. Chúng bao gồm các phương pháp tương tự đã được đề xuất cho y học của người, chẳng hạn như chiến lược quá mức cần thiết, liệu pháp kết hợp và tái sử dụng và quay vòng thuốc. Mặt khác, như cho người, có thể có những thuận lợi rõ ràng về chẩn đoán nhanh chóng các bệnh nhiễm trùng và nét sơ lược thời gian thực của các yếu tố kháng thuốc bằng cách sử dụng toàn bộ dữ liệu trình tự bộ gen để xác định chiến lược điều trị nhanh và chính xác hơn.

Lệnh cấm hoàn toàn sử dụng kháng sinh ở vật nuôi chắc hẳn sẽ có những ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe vật nuôi, phúc lợi và năng suất, và vì vậy về giá thực phẩm. Hiện nay, sẽ rất khó để bào chữa cho một hành động như vậy về lợi ích mong đợi đối với sức khỏe con người, mặc dù bằng chứng về liên kết trực tiếp là không thuyết phục. Tuy nhiên, việc giảm tiêu thụ kháng sinh ở vật nuôi có thể tạo thành một phần của chiến lược phối hợp giữa các lĩnh vực khác nhau. Bất kỳ tác động bất lợi nào của vấn đề này đối với ngành nông nghiệp có thể ít nhất là giảm bớt được phần nào nếu các cách thay thế kháng sinh khả dụng có thể được.

(c) Các cách thay thế kháng sinh cho vật nuôi

Phạm vi của các cách thay thế tiềm năng kháng sinh cho vật nuôi, hầu hết, giống như cho y học của người. Hiện tại có một số prebiotics và probiotic sẵn có, mặc dù hiệu quả của chúng chưa rõ ràng và có khả năng biến đổi. Việc pha trộn cả hai này cũng đã được đề xuất, được gọi là ‘synbiotics’. Liệu pháp thực khuẩn có thể có hiệu quả, ví dụ như chống lại Salmonella typhimurium ở gia cầm và heo, mặc dù điều này đòi hỏi phải chọn lọc nhanh chóng và quản trị các thực thể khuẩn và lượng tải vi khuẩn cao. Có thể sử dụng lysin thể thực khuẩn tinh khiết trực tiếp hơn là chính thực khuẩn, do vậy ngăn chặn được sự chuyển giao không định hướng của chất liệu di truyền từ thể thực khuẩn. Tuy nhiên, không có khả năng nào trong số này hữu dụng cho phạm vi sử dụng thương mại toàn cầu chống lại toàn phổ bệnh nhiễm trùng ở vật nuôi trại.

Một đề xuất thực tế trực tiếp hơn có thể là mở rộng phạm vi của vắc-xin có sẵn để sử dụng cho thú y. Mặc dù vắc-xin đã có sẵn chống lại nhiều bệnh của vật nuôi chủ yếu do virus, hiện tại vẫn thường sử dụng vắc-xin hạn chế để bảo vệ chống nhiễm trùng và bệnh do nhiễm khuẩn. Ngay cả khi nó có sẵn, một vắc-xin không được nhà chăn nuôi tự động chấp nhận: ví dụ, một thử nghiệm vắc-xin Lawsonia uống sống ở heo đã dẫn đến tiêu thụ oxytetracycline thấp hơn 80% và năng suất tăng lên, nhưng vắc-xin này không được sử dụng rộng rãi. Chừng nào thuốc kháng sinh vẫn còn sẵn có và hiệu quả, có thể có rất ít khuyến khích thương mại hoặc sử dụng hiện có hoặc để phát triển vắc-xin kháng khuẩn mới cho vật nuôi.

Tầm nhìn dài hạn để giảm sử dụng kháng sinh ở vật nuôi có thể bao gồm sử dụng vật nuôi có khả năng di truyền kháng nhiễm trùng hoặc bệnh, có khả năng qua sử dụng công nghệ biến đổi gen. Một ví dụ về tiến bộ ban đầu theo hướng này xuất phát từ sự phát triển của gà chuyển gen không truyền bệnh cúm gia cầm.

Nhìn chung, tuy nhiên, rõ ràng là cần đầu tư đáng kể vào nghiên cứu và phát triển trước bất kỳ về các phương pháp trên để kiểm soát dịch bệnh trên vật nuôi trở thành những thay thế hiệu quả cho kháng sinh.

THẢO LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Như đã chỉ ra gần đây, thách thức giải quyết kháng kháng sinh có một số tương đồng với thách thức giải quyết khủng hoảng thế kỷ 21 khác, biến đổi khí hậu. Cả hai sự kháng kháng sinh và biến đổi khí hậu là các quá trình tự nhiên hoạt động trên quy mô toàn cầu mà hoạt động của con người chỉ ảnh hưởng trong khoảng nửa thế kỷ qua. Tuy nhiên, cũng có một số khác biệt quan trọng. Trong bối cảnh biến đổi khí hậu, các lựa chọn thay thế cho việc đốt các nhiên liệu hóa thạch đã có sẵn và đang bắt đầu được chấp nhận trên quy mô đáng kể. Ngược lại, như đã chỉ ra ở trên, các lựa chọn thay thế cho kháng sinh không quá tiên tiến. Trong bối cảnh biến đổi khí hậu, các mục tiêu dựa trên bằng chứng để giảm phát thải carbon dioxide đã được phát triển và chấp thuận. Ngược lại, không có mục tiêu thông qua nào về việc giảm sử dụng kháng sinh, cũng như cơ sở bằng chứng hiện hành có thể được dùng để thiết lập chúng. Con người hiện đang sản xuất, sử dụng và lạm dụng ước tính 175.000 tấn thuốc kháng sinh mỗi năm, nhưng không rõ liệu mức độ sử dụng kháng sinh có bền vững trong dài hạn hay không; nhiều người coi sự nổi lên của sự kháng kháng sinh là không thể tránh khỏi. Cuối cùng, trong bối cảnh biến đổi khí hậu, một cơ quan quốc tế, Hội đồng Liên Chính phủ về Biến đổi khí hậu, đã được thiết lập để điều phối so sánh các bằng chứng khoa học và thông tin việc hoạch định chính sách. Hiện tại không có tương đương nào dành cho sự đề kháng kháng sinh.

Trường hợp cho một hội đồng liên chính phủ, hoặc sáng kiến tương tự, để giải quyết kháng kháng sinh xuất phát từ việc nhận ra rằng vấn đề là toàn cầu và liên ngành, bao gồm y học, nông nghiệp và môi trường mở rộng và do đó cắt giảm sự chuyển giao của nhiều cơ quan quốc tế bao gồm WHO, OIE / FAO và UN. Có một nhu cầu rõ ràng cho nghiên cứu đầu vào từ một loạt các ngành, không chỉ y học lâm sàng và thú y, dịch tễ học, vi sinh và dược lý, mà còn kinh tế lành mạnh, luật pháp quốc tế và khoa học xã hội. Tuy nhiên, hành động hiệu quả đối với kháng kháng sinh sẽ đòi hỏi phản ứng phối hợp từ các chính phủ, các cơ quan công nghiệp và quốc tế cũng như các nhà khoa học. Hành động đó sẽ đòi hỏi tham gia và ảnh hưởng đến các bác sĩ lâm sàng, dược sĩ, bệnh nhân, bác sĩ thú y và chủ trại, tất cả đều đóng góp vào vấn đề kháng kháng sinh hiện tại và tất cả những người này sẽ là một phần của giải pháp lâu dài. Nhu cầu trước mắt nhất là xây dựng các chiến lược cải thiện khả năng quản lý kháng sinh (trong cả y học người và nông nghiệp công nghiệp), làm mới nguồn cung cấp thuốc kháng sinh và phát triển các phương pháp thay thế hiệu quả và bền vững để giải quyết bệnh vi khuẩn ở cả trên người và vật nuôi.

PGS Bùi Xuân Mến, Trung tâm RD Vemedim lược dịch và tóm tắt.

Tài liệu tham khảo

Woolhouse M, Ward M, Van Bunnik, B và Farrar J. (2015) Antimicrobial resistance in humans, livestock and the wider environment

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4424433/